Università di Modena e Reggio Emilia

Logo del registro

17 ottobre 2017

In evidenza:

Ti trovi qui: Home » La nostra attività » La Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP)

La Poliposi Adenomatosa Familiare

I dati contenuti in questa sezione sono tratti dal libretto “POLIPOSI FAMILIARE DEL COLON-RETTO (ADENOMATOSIS COLI). L’esperienza del Gruppo di Studio sui tumori colorettali dell’Università degli studi di Modena e Reggio Emilia e dell’Azienda Policlinico" . Si rimanda pertanto a tale monografia per ulteriori dettagli.

La Poliposi Adenomatosa Familiare (FAP o Adenomatosis coli o Poliposi Familiare del colon-retto) è una sindrome relativamente rara caratterizzata dalla comparsa, di solito in età giovanile, di centinaia o migliaia di adenomi distribuiti nei vari segmenti del grosso intestino. Perché possa parlarsi della sindrome occorre, per convenzione, che siano presenti almeno 100 adenomi sincroni. Se i polipi sono meno di 100 (da 10-20 a 99) si parla di Poliposi Familiare Attenuata (AFAP). Se non trattata, la FAP progredisce quasi invariabilmente verso lo sviluppo di uno o più carcinomi colorettali, di solito nella terza o quarta decade di vita; la comparsa di lesioni maligne può essere prevenuta attraverso un’attenta sorveglianza endoscopica ed un tempestivo intervento chirurgico. La FAP rappresenta pertanto una condizione precancerosa “obbligata”, nel senso che l’individuo affetto e non trattato in tempo va incontro al manifestarsi di un carcinoma invasivo con certezza pressochè assoluta. La FAP è una malattia ereditaria, autosomica dominante, solitamente ad elevata penetranza; ne consegue che un’attenta analisi dell’albero genealogico può permettere di individuare in ogni fratria i soggetti a rischio, nei quali iniziare una accurata sorveglianza endoscopica. Oggi ciò è reso ancor più agevole grazie all’identificazione del gene responsabile, quando mutato, della malattia (gene APC, per Adenomatous Polyposis Coli).
La maggior parte dei casi di Poliposi Familiare è stata descritta nei Paesi occidentali e in Giappone; si ritiene tuttavia che la malattia sia presente in tutte le razze e popolazioni. L’incidenza della FAP può essere espressa come frequenza alla nascita di individui con il classico fenotipo (più di cento polipi adenomatosi sincroni del grosso intestino); i dati dei Registri Tumori indicano delle stime comprese tra uno ogni ottomila ed uno ogni ventimila nati. Detto in altri termini, ci si dovrebbe attendere tra i 5 ed i 10 nuovi casi di FAP ogni anno in nazioni come la Finlandia e la Danimarca, e circa 50 nuovi casi in Italia. Sebbene venga comunemente affermato che l’un percento di tutti i tumori colorettali si sviluppa in pazienti con Poliposi Familiare, dati di Registri Tumori specializzati indicano che negli anni 2000 tale frazione è stata molto più bassa, dell’ordine dello 0.1-0.2%.
Le manifestazioni extracoloniche sono di considerevole interesse clinico e biologico. In primo luogo esse possono precedere di molti anni la comparsa (e la scoperta) di adenomi colorettali, ed esser quindi di aiuto nel sospetto diagnostico della malattia (come nel caso di evidenti osteomi frontali, spesso presenti alla nascita). In secondo luogo, sebbene molte di queste manifestazioni siano essenzialmente benigne, alcune possono con gli anni mostrare una potenziale malignità (come nel caso degli adenomi del duodeno), o possono rivelarsi localmente aggressivi (come i tumori desmoidi), rendendo più complesso il follow-up degli individui affetti. Infine, vi è una certa evidenza che alcune manifestazioni extracoloniche possano essere correlate a specifiche mutazioni di APC, una osservazione che potrebbe consentire di comprendere meglio i meccanismi molecolari della malattia.
Polipi gastrici si osservano nel 50-80% dei pazienti con FAP che si sottopongono a gastroduodenoscopia. Nella maggior parte dei casi si tratta di polipi ghiandolari (iperplastici), i quali raramente danno origine a lesioni maligne; di conseguenza, il carcinoma gastrico resta un evento raro nella FAP, almeno nei pazienti Europei ed Americani. Nei pazienti Giapponesi con Poliposi Familiare gli adenomi sono molto più frequenti, così come lo sono i carcinomi gastrici. Se si considera l’identica base genetica della maggior parte delle FAP (mutazioni costituzionali del gene APC), tali differenze interetniche restano di difficile interpretazione.
In più del 90% dei pazienti con Poliposi Familiare il duodeno, ed in particolare la zona periampollare, mostra lesioni adenomatose del tutto simili a quelle colorettali, le quali possono evolvere in carcinomi invasivi. Per agevolare il follow-up endoscopico dei pazienti, Spigelman e collaboratori hanno proposto una vera e propria “stadiazione” degli adenomi duodenali, basata sia su dati endoscopici che su parametri istopatologici. Stadio I e II indicano una poliposi di modesta entità e quindi a basso rischio; Stadio III e IV suggeriscono gradi diversi di una condizione più severa, nella quale lo sviluppo di una lesione maligna appare molto più probabile. Studi prospettivi hanno infatti dimostrato che la storia naturale della poliposi duodenale – almeno in un 50% dei pazienti – è quella di un graduale aumento del numero e delle dimensioni degli adenomi, ma che tuttavia l’evoluzione istologica tende ad esser più lieve e meno apparente. Tumori infiltranti periampollari si verificano in circa il 4% dei pazienti con FAP, un rischio relativamente basso in termini assoluti, ma che è tuttavia centinaia di volte più alto rispetto alla popolazione generale. Sebbene il follow-up endoscopico sia ben lungi dall’essere stato codificato, vi è un certo consenso nel suggerire controlli gastroduodenoscopici ad intervalli di 2-3 anni in pazienti con lesioni relativamente benigne (classe I e II di Spigelman), mentre individui con lesioni più avanzate (classe III e IV) richiedono controlli più ravvicinati (ogni 6-12 mesi), ed in certi casi interventi chirurgici preventivi. In conclusione, la frequenza delle lesioni duodenali e periampollari, la loro lenta evoluzione verso forme displastiche o francamente neoplastiche, la difficoltà di una completa exeresi endoscopica (specie per le lesioni sessili e di più grosse dimensioni) e la complessità degli interventi chirurgici di resezione duodenale rendono tutt’oggi queste lesioni uno dei problemi più ardui da affrontare nei pazienti con FAP.
Nei rari casi in cui è necessario esplorare l’intero piccolo intestino (mediante endoscopia intraoperatoria o videocapsula), si osservano polipi digiunali o ileali con una relativa frequenza (20-50% dei casi); tuttavia è del tutto insolito che tali lesioni degenerino in tumori infiltranti. Adenomi multipli e recidivanti possono anche apparire nella pouch ileale di pazienti precedentemente trattati con proctocolectomia totale ed anastomosi ileoanale, e la loro degenerazione maligna non è rara. Ne consegue che l’intervento non elimina del tutto il rischio di cancro, e che tali pazienti richiedono una attenta sorveglianza endoscopica della pouch e dell’ileo terminale.
Tra le più caratteristiche manifestazioni extracoloniche dei pazienti con Poliposi Familiare vi sono varie anomalie cutanee ed ossee, particolarmente frequenti in quella variante di FAP definita ancora oggi, specie da genetisti americani, S. di Gardner. Tali alterazioni includono cisti cutanee epidermoidi, cisti sebacee, osteomi del cranio e della mandibola, odontomi, denti soprannumerari ed aree di sclerosi mandibolari. Si tratta di lesioni essenzialmente benigne, che raramente sono causa di sintomi rilevanti e che vanno piuttosto considerate come delle curiosità biologiche; quando compaiono in età precoce (adolescenza), queste anomalie rappresentano un’utile spia del successivo sviluppo di adenomi colorettali.
Fu solo nel 1980 che Blair e Trempe descrissero per la prima volta la presenza di caratteristiche aree di ipertrofia dell’epitelio pigmentato retinico in pazienti con Poliposi Familiare. Indagini successive dimostrarono che tali lesioni si osservano in circa l’80% dei pazienti con FAP classica. All’esame oftalmoscopico si notano tipiche aree retiniche iperpigmentate, di forma rotondeggiante, ed estremamente variabili di numero (da 1 a 20 o più), dimensioni (da 0.1 a più di 1 disco ottico), e distribuzione (unilaterali o bilaterali). Tali manifestazioni oftalmiche sono spesso presenti alla nascita, e quindi precedono di molto tempo lo sviluppo di adenomi; vari anni di osservazione hanno confermato che si tratta di lesioni asintomatiche ed assolutamente benigne. Dal punto di vista istologico le macchie retiniche (conosciute con l’acronimo CHRPE, per “Congenital Hypertrophy of the Retinal Pigmented Epithelium”) sono costituite da un singolo strato di cellule ipertrofiche ed infarcite di granuli di pigmento. La presenza di CHRPE – specie se multiple e bilaterali – sembra essere un marcatore molto attendibile di Poliposi Familiare (specificità del 95%), sebbene la loro assenza non escluda la diagnosi. Secondo alcuni studi, la positività per CHRPE sarebbe associata ad una più spiccata severità della FAP (precoce età di insorgenza dei polipi e di carcinomi invasivi, poliposi duodenale florida) ed alla positività del test genetico.
Con il temine di “Tumore Desmoide” si identificano delle lesioni fibromatose localmente invasive che sono caratteristiche di alcune famiglie con FAP. Sebbene queste manifestazioni non abbiano caratteristiche metastatiche, la loro capacità di infiltrare tessuti, indurre stenosi di organi cavi e, soprattutto, la tendenza a recidivare dopo asportazione, le rende una delle principali cause di morte e di grave disabilità. I desmoidi hanno origine dalle strutture muscolo-aponeurotiche, specie nella parete intestinale (dopo interventi chirurgici), nel mesentere e nel retroperitoneo. Dal punto di vista istologico sono costituiti solo da fibroblasti e da tessuto collagene. I desmoidi compaiono raramente nella popolazione generale (dove sono stati talora associati all’uso di estrogeni), mentre la loro prevalenza tra i pazienti con Poliposi Familiari è dell’ordine del 10-15% di tutti i casi. Se i desmoidi della parete addominale sono sovente asintomatici, le lesioni intraddominali possono causare forti dolori e svariati altri disturbi; essi possono indurre ostruzioni dell’intestino tenue, perforazioni, emorragie interne, stenosi degli ureteri e fistole enterocutanee. A parte l’addome, tumori desmoidi possono formarsi anche nelle spalle, nel bacino e negli arti. Tali lesioni sono decisamente più frequenti nel sesso femminile. A tutt’oggi il trattamento dei tumori desmoidi rimane problematico. L’exeresi chirurgica può risolvere il quadro clinico dei desmoidi della parete addominale, ma risulta spesso inefficace nel trattamento dei desmoidi del mesentere e del retroperitoneo; in questi casi i tentativi di asportazione sono spesso causa di emorragie o di intestino corto, e sono gravati da un tasso di recidiva di circa il 50%; ciò ha portato alcuni studiosi a proporre il trapianto di intestino per alcuni pazienti con Poliposi Familiare e lesioni desmoidi particolarmente gravi. Anche la terapia medica è stata più volte proposta per il trattamento dei desmoidi (antinfiammatori non steroidei, Tamoxifen, Acido Ascorbico, farmaci citotossici come la Doxorubicina), ma complessivamente con risultati parziali e deludenti.
Un altro tumore maligno considerato nello spettro della FAP è il cancro della tiroide, la cui incidenza è dell’ordine del 2% di tutti i casi. La malattia è più frequente nel sesso femminile ed insorge solitamente tra la terza e la quarta decade di vita. Dal punto di vista istologico si tratta di forme papillari (80% dei casi), talora con un insolito pattern cribriforme. Sono in maggioranza lesioni circoscritte, talora multicentriche, e con un basso potenziale metastatico. Vista la relativa rarità della malattia, e la sua prognosi sostanzialmente favorevole, è attualmente dibattuto se sottoporre a regolare screening ecografico e scintigrafico tutti i pazienti con Poliposi Familiare. Tra gli altri tumori maligni che possono osservarsi con aumentata frequenza (rispetto alla popolazione generale) nei pazienti con FAP vi sono gli epatoblastomi, i carcinomi del pancreas e delle vie biliari, gli adenomi ed i carcinomi del corticosurrene. Nel loro insieme, tutte queste lesioni confermano l’esistenza di un disordine generalizzato della proliferazione e del differenziamento cellulare strettamente dipendente da mutazioni costituzionali del gene APC.
Nel 1959, Turcot e collaboratori descrissero per primi l’associazione clinica tra tumori maligni del sistema nervoso centrale e poliposi diffusa del colon-retto. La sindrome è stata correlata sia alla FAP che al Cancro Colorettale Ereditario (HNPCC o S. di Lynch, dovuto a mutazione di geni implicati nel DNA “mismatch repair”). Le famiglie con S. di Turcot legate a mutazioni di APC presentano tutte le caratteristiche cliniche della FAP, con l’aggiunta di numerosi casi di tumore del sistema nervoso. Tra questi ultimi, i più comuni sono i medulloblastomi, sebbene siano stati descritti anche ependimomi ed astrocitomi. In termini pratici è consigliabile sottoporre ad un’accurata valutazione neurologica tutti i pazienti con FAP nelle cui famiglie si siano verificati tumori del sistema nervoso centrale, sebbene manchino delle precise linee guida, e non vi sia alcuna evidenza che la sorveglianza ed eventuali interventi precoci possano migliorare la prognosi.
Studi recenti hanno evidenziato che meccanismi genetici autosomici recessivi sono anch’essi implicati nella trasmissione della FAP, ed in particolare della sua variante attenuata. Tali meccanismi chiamano in causa un gene di recente scoperta denominato inizialmente MYH e, più recentemente, MutYH. MutYH, localizzato sul braccio corto del cromosoma 1, appartiene ad una classe di geni deputati al “base excision repair”, cioè in grado di prevenire danni del DNA che derivino da meccanismi ossidativi, in particolare dalla guanina ossidata. Il ruolo di mutazioni bialleliche di MutYH fu evidenziato per la prima volta nel 2002, studiando una famiglia con le caratteristiche cliniche di una AFAP nella quale non erano state riscontrate mutazioni costituzionali di APC.
Il trattamento della FAP può esser considerato un processo a più tappe, che richiede una stretta collaborazione tra vari specialisti, come il genetista, il gastroenterologo ed il chirurgo. Le decisioni da prendere sono infatti numerose, ed includono il periodo ottimale per l’intervento chirurgico e la scelta del tipo di operazione, l’opportunità di una terapia medica ed il trattamento di eventuali manifestazioni extracoloniche. Per queste ragioni è di fondamentale importanza che il paziente ed i suoi familiari siano adeguatamente informati sui vantaggi e gli inconvenienti di ogni proposta terapeutica, e la loro piena adesione è prerequisito essenziale per un trattamento ottimale. Inoltre, ogni individuo affetto dovrebbe essere pienamente consapevole che la malattia non riguarda un singolo soggetto, ma l’intera famiglia. Come per altre malattie genetiche – ed in particolare per i tumori geneticamente determinati – ciò conduce ad una necessaria ed inevitabile estensione del tradizionale rapporto fra medico e paziente (che è un rapporto esclusivamente interpersonale), e ad affrontare nuovi e difficili problemi, quali la riservatezza delle informazioni e la proprietà dei dati genetici.
Nella maggior parte dei pazienti affetti da Poliposi Familiare il retto ed il sigma sono sede di una florida adenomatosi; ne consegue che un esame sigmoidoscopico è sufficiente per la conferma diagnostica (oggi solitamente dopo il test genetico). Durante l’esame è consuetudine asportare alcuni polipi – quelli di maggiori dimensioni – per l’esame istopatologico, e quindi per la conferma della natura adenomatosa delle lesioni e per conoscere il grado di displasia. Per i successivi accertamenti diagnostici e per la sorveglianza nel tempo (qualora si decida di procrastinare l’intervento) l’esame pancolonoscopico è la tecnica di scelta, al fine di poter studiare la distribuzione dei polipi in tutto il grosso intestino e prelevare biopsie multiple. Infine, fatta diagnosi di FAP è opportuno che il paziente esegua il primo esame gastroduodenoscopico, a causa del possibile precoce sviluppo di lesioni gastriche e duodenali.
Nonostante gli indubbi avanzamenti della terapia medica, il trattamento chirurgico resta di fondamentale importanza per il management del paziente con FAP, anche se andrà studiato nei tempi e nei modi, in base alle caratteristiche del paziente ed all’esperienza dell’operatore. Per gli individui sintomatici, che solitamente hanno più di 25-30 anni e si presentano con un quadro di poliposi florida (cioè centinaia o migliaia di polipi con vario grado di displasia), l’intervento va eseguito prima possibile, di solito entro settimane o pochi mesi dalla diagnosi. Nel caso degli adolescenti e, più in generale, per i soggetti asintomatici, la scelta del periodo ottimale per l’intervento può essere in un certo senso “individualizzata”, cioè stabilita in base al quadro endoscopico, alla descrizione morfologica delle lesioni più avanzate, e tenendo conto che è preferibile procedere ad un intervento demolitivo dopo che il soggetto abbia raggiunto la piena maturità fisica, psicologica e sessuale. Tuttavia, vi è un generale consenso nel procedere rapidamente con l’intervento in presenza di adenomi di grosse dimensioni (oltre i 2 cm), a rapida crescita (verificata da frequenti controlli endoscopici) e con displasia di alto grado. Secondo alcuni autori anche la presenza di mutazioni di APC nelle porzioni centrali del gene (specie la mutazione al codone 1309) è da considerare un’indicazione ad un intervento precoce e radicale.
Le due tecniche chirurgiche di scelta per il trattamento della Poliposi Familiare sono la colectomia con anastomosi ileorettale (IRA) e la proctocolectomia con anastomosi ileoanale e pouch (reservoir) ileale.
Sebbene vi siano stati vari tentativi di terapia medica della FAP, tale approccio al momento non rappresenta un’alternativa valida e ragionevole al tradizionale trattamento chirurgico. I primi tentativi di terapia medica furono fatti con vitamine (in particolare acido ascorbico), calcio ione, acidi biliari e fibre, ma i risultati furono nel loro complesso poco incoraggianti. Risultati migliori si ebbero con il Sulindac, un antinfiammatorio non steroideo che preso alla dose di 200-400 mg al giorno (per via orale) si rivelò in grado di indurre una marcata riduzione del numero e delle dimensioni degli adenomi. Studi successivi confermarono solo in parte tali incoraggianti risultati, e dimostrarono che la regressione era in ogni caso incompleta e di breve durata. Simili risultati sono stati osservati più di recente con due farmaci inibitori della Ciclossigenasi 2 – il Celecoxib ed il Rofecoxib – la cui somministrazione si associa ad una minore tossicità gastroduodenale. Tuttavia, studi recenti hanno evidenziato un aumentato rischio di patologie cardiovascolari in pazienti in trattamento con inibitori della Cox-2, un problema che complica ulteriormente, e rende meno attraente, l’uso di questi farmaci a scopo terapeutico o preventivo.
Più che esser proposta come alternativa al trattamento chirurgico, la terapia medica, pur con tutti gli attuali limiti, potrebbe trovare un suo spazio in alcune condizioni particolari che l’approccio chirurgico e quello endoscopico spesso non riescono a tenere sotto controllo. La prima di queste è la poliposi duodenale, per la quale manca a tutt’oggi un approccio terapeutico standardizzato; la seconda è la recidiva di adenomi nel moncone rettale dopo intervento di colectomia e anastomosi ileorettale, sebbene non manchino in letteratura segnalazioni di sviluppo di lesioni maligne del moncone in pazienti con Poliposi Familiare trattati con Sulindac come farmaco chemiopreventivo.
Come è facile intuire, la presenza di cancro colorettale alla diagnosi rappresenta il più importante fattore prognostico. Secondo i dati della letteratura, la sopravvivenza a 10 anni per un paziente con FAP è del 40-50% se la malattia si presenta in fase avanzata (cioè con un carcinoma infiltrante), mentre è superiore al 90% in presenza di soli adenomi, come accade nei soggetti in cui la diagnosi venga fatta per screening, oggi reso ancor più efficace dalla disponibilità di test genetici. Occorre tuttavia ricordare che nei casi solitari la diagnosi precoce è spesso difficile, a meno che il paziente non presenti sintomi rilevanti (tali da richiedere un’endoscopia) prima dello sviluppo di un tumore maligno colorettale, ed i casi solitari rappresentano il 30% circa di tutti i pazienti con FAP. Ne consegue che in una frazione non irrilevante dei casi la diagnosi di Poliposi Familiare continuerà a non essere sufficientemente precoce, e che lo sviluppo di lesioni infiltranti ben difficilmente potrà essere azzerato. Se tuttavia si confronta la situazione attuale al periodo pre-endoscopico (fino agli anni Settanta) ed a quello precedente il test genetico (fino ai primi anni Novanta), la riduzione della mortalità per cancro colorettale all’interno delle famiglie con Adenomatosis coli risulta molto marcata (un dato ben evidente anche dall’esame degli alberi genealogici riportati in questo volume). A parte i tumori maligni del colon-retto, le principali cause di morte nei pazienti con FAP sono i tumori duodenali (specie periampollari) ed i tumori desmoidi.
Dopo l’intervento chirurgico il paziente con Poliposi Familiare dovrebbe sottoporsi ad un’attenta sorveglianza praticamente per tutta la vita. Il principale obiettivo del follow-up è il controllo di ulteriori lesioni nel retto residuo (della pouch ileale in caso di proctocolectomia e IAA), nel tratto gastroduodenale e nell’ileo terminale. Secondo le linee guida comunemente accettate, il moncone rettale e gli ultimi 20-30 cm di ileo andrebbero inizialmente esaminati ogni 6 mesi, rimuovendo per via endoscopica ed analizzando tutti i polipi neoformati. Nel caso di cancro del moncone il più delle volte è necessario un nuovo intervento chirurgico. Una serie di controlli endoscopici negativi potrà d’altro canto consentire di allungare gli intervalli tra un esame ed il successivo. L’intervento di anastomosi ileoanale dovrebbe in teoria eliminare il rischio di cancro intestinale; l’esperienza degli ultimi 20 anni ha invece dimostrato che la pouch ileale è frequente sede dello sviluppo di adenomi, i quali, sebbene più raramente, possono evolvere in carcinomi infiltranti. Ne consegue che anche la pouch richiederà una certa sorveglianza endoscopica, con ogni probabilità con minore frequenza rispetto al moncone rettale (attualmente si raccomandano controlli ogni 2-3 anni).
Nella consulenza genetica (“genetic counseling”) il medico cerca di acquisire tutte le informazioni rilevanti riguardanti un determinato paziente, la sua famiglia e la malattia oggetto della consulenza; nella fase successiva lo stesso medico (il genetista, il gastroenterologo o anche il medico di famiglia) suggerisce una determinata strategia, che può comportare l’esecuzione di test genetici o di altri accertamenti clinici, cambiamenti della dieta e dello stile di vita, interventi terapeutici di tipo medico o chirurgico. Il “consulente” dovrebbe anche saper interpretare e comunicare i risultati di un test genetico, con tutte le possibili implicazioni per il trattamento della malattia.
Nella Poliposi Adenomatosa Familiare – così come per tutti i tumori ereditari – la consulenza genetica può esser considerata come una “visita dell’intera famiglia” piuttosto che di un singolo paziente. Il medico, abituato a trattare con individui piuttosto che con famiglie, avverte spesso una certa difficoltà nell’affrontare malattie genetiche, ed il più delle volte preferisce affidarsi allo specialista. Eppure, la consulenza genetica di per se non presenta problemi insormontabili, ed ogni medico dovrebbe possedere tutte le conoscenze necessarie per poter almeno avviare tale processo.
La maggior parte dei casi di FAP sono correlati a mutazioni del gene APC. In questi casi la consulenza genetica inizia con una dettagliata analisi del pedigree del probando. Questi è il primo individuo portatore di un determinato carattere genetico (in questo caso la Poliposi Familiare, cioè la presenza di 100 o più polipi colorettali sincroni) da cui si procede per lo studio della famiglia. Se il probando è deceduto, o non è in grado di intervenire al colloquio, la consulenza genetica verrà fatta con i suoi parenti più vicini. Il medico cercherà di raccogliere tutte le informazioni disponibili sulle patologie più rilevanti – in particolare quelle tumorali – che si sono manifestate in famiglia. Si inizierà con i parenti più prossimi (di primo grado: genitori, fratelli, sorelle e figli), tracciando il cosiddetto pedigree nucleare, quindi si cercherà di estendere l’albero il più possibile. Tutti i casi di cancro e di poliposi dovrebbero essere confermati (ovviamente quando possibile) da cartelle cliniche, referti istologici o certificati di morte; inoltre, per ognuno dei familiari si prenderà nota dell’anno di nascita e dell’età di insorgenza di ogni patologia.
Tracciato l’albero genealogico, ed ottenuta conferma – attraverso documentazione clinica – dell’esistenza di una Poliposi Adenomatosa Familiare e del suo tipico pattern di trasmissione genetica, si discuterà con il paziente ed i suoi familiari l’opportunità di eseguire un test genetico (ricerca di mutazioni costituzionali di APC) e di completare gli accertamenti clinici (ricerca di manifestazioni extracoloniche). Il test genetico va proposto inizialmente al probando, o comunque ad un individuo affetto; in caso di mutazione accertata il test può esser proposto agli altri individui a rischio identificati dal pedigree. E’ bene ricordare che la decisione di sottoporsi ad un test genetico – di qualsivoglia natura e significato – è strettamente personale, e si basa sul cosiddetto “consenso informato”, cioè va discussa e condivisa. Elementi essenziali del consenso informato sono una dettagliata informazione sulla malattia e sul gene esaminato, le implicazioni, i limiti e l’impatto dei possibili risultati per il paziente e per i suoi familiari. L’adesione al test genetico dovrà pertanto essere libera e consapevole, ed è questo un ulteriore motivo per proporre il test ad individui che abbiano raggiunto una piena maturità. Non ci si dovrà sorprendere se un discreto numero di individui a rischio manifesta un’assoluta indifferenza, o perfino un certo sospetto, verso i test genetici. Sono molti gli individui, infatti, che potremmo definire “fatalisti”, i quali ritengono che l’esser a conoscenza di certe predisposizioni possa turbare un equilibrio a volte raggiunto e mantenuto con difficoltà ed a costo di sacrifici. Il consulente genetista non dovrà esercitare in tali casi alcuna pressione, ma limitare il suo intervento ad una corretta informazione.
Nelle famiglie collaboranti, screening e follow-up oggi si basano fondamentalmente sui risultati del test genetico. Nei “gene carrier” (individui in cui viene identificata una mutazione costituzionale, in questo caso del gene APC) la prima colonscopia viene di solito raccomandata alla pubertà, quando i polipi cominciano a svilupparsi nel colon-retto, almeno nella maggior parte dei soggetti. Qualche anno dopo è bene che il “gene carrier” si sottoponga anche ad un esame gastroduodenoscopico, per indagare sulla possibile comparsa di polipi gastrici e duodenali. Contestualmente il test genetico verrà proposto agli altri individui a rischio (parenti di primo grado del probando), in modo da riuscire a distinguere, in un determinato nucleo familiare, quali siano i soggetti positivi (e quindi da sottoporre a follow-up) e quelli negativi, da considerare soggetti normali. Nel caso di un solo affetto – cioè di verosimile prime mutazioni – i genitori ed i fratelli non sono da considerare a rischio, mentre i discendenti del probando hanno un rischio teorico del 50% di contrarre la malattia (in pieno accordo con la trasmissione genetica autosomica dominante); pertanto a loro andrà proposto il test genetico. Un test negativo in un parente del probando significa che quel soggetto non è portatore della mutazione di APC identificata nella famiglia; in questo caso non vi è aumentato rischio di andare incontro allo sviluppo di adenomi e cancro rispetto alla popolazione generale, e non vi è necessità di alcuno screening precoce.
Se nel probando e nella famiglia non viene identificata alcuna mutazione di APC, il test genetico non è stato in grado di scoprire alterazioni costituzionali pur in presenza di un fenotipo con tutte le caratteristiche di FAP. Ciò può esser dovuto a relativa insensibilità delle metodiche, ad errori procedurali (sempre possibili, per cui in certi casi è consigliabile eseguire un nuovo prelievo), o al coinvolgimento di altri geni, come MutYH. Quando non viene evidenziata alcuna mutazione di APC, il test genetico perde ogni valore predittivo e non è in grado di evidenziare gli individui a maggior rischio di cancro in una determinata famiglia. In questi casi i parenti di primo grado del probando dovranno essere seguiti solo in base ai dati clinici, quindi iniziando la sorveglianza endoscopica circa all’età della pubertà e continuando ad intervalli regolari fino a 40-50 anni.
Una parte modesta ma non irrilevante di FAP classiche è correlata alla presenza di mutazioni costituzionali del gene MutYH, mentre è molto più frequente il coinvolgimento di tale gene nella Poliposi Familiari Attenuata. A differenza di APC, nel caso di MutYH la trasmissione genetica è di tipo autosomico recessivo, per cui le manifestazioni cliniche compaiono solo in caso di mutazioni bialleliche (omozigosi o eterozigosi composta). Solitamente gli individui affetti hanno genitori sani, anche se carrier eterozigoti della mutazione; similmente sani saranno i figli del soggetto affetto (purchè non sposino un eterozigote), anche se necessariamente eterozigoti per quella determinata mutazione. Per quanto concerne i figli di due soggetti normali ma eterozigoti, vi sarà un 50% di probabilità che siano omozigoti (normali o affetti) ed un 50% di probabilità che siano eterozigoti, e quindi portatori sani come i genitori.
Il pattern di trasmissione è marcatamente diverso dalla condizione autosomica dominante, come nel caso di APC, nel senso che non vi è verticalità, mentre la presenza di individui affetti è limitata ad una generazione e ad una fratria. Naturalmente estendendo l’albero genealogico si trovano di solito altri individui affetti, ma tra di essi vi sono sempre una o più generazioni di individui normali. La trasmissione delle mutazioni di MutYH – come per tutti i casi di eredità autosomica recessiva – è più difficilmente riconoscibile rispetto a quella di APC, sia per il pattern di trasmissione orizzontale, sia per le sempre più ridotte dimensioni delle famiglie dei nostri tempi. Poiché il rischio che un individuo con genitori eterozigoti rimanga affetto è del 25% (1 a 4), ne consegue che nella maggioranza dei casi la FAP legata a mutazioni di MutYH apparirà in forma sporadica (casi solitari), senza alcuna storia familiare suggestiva di un disordine genetico.
Per i portatori di mutazioni costituzionali di APC o di MutYH il rischio di sviluppare un quadro di adenomatosi diffusa colorettale e, successivamente, un carcinoma infiltrante raggiunge quasi il 100%. La rapidità della progressione neoplastica dipende verosimilmente dal tipo di mutazione, dal probabile ruolo di eventuali geni modificatori, e dalla possibile interazione fra genotipo e svariati fattori ambientali, un aspetto, quest’ultimo, su cui le nostre conoscenze sono al momento molto limitate.
Le principali raccomandazioni per i gene carrier (e, più in generale, per gli individui a rischio) riguardano lo screening, la sorveglianza endoscopica del grosso intestino (e, dopo l’intervento, del moncone rettale o del reservoir ileale), ed un attento follow-up delle eventuali lesioni duodenali. Inoltre, al momento sono in corso di valutazione studi clinici controllati di chemioprevenzione, specie con farmaci inibitori della cicloossigenasi 2.
Che modificazioni della dieta e dello stile di vita possano essere di importanza per il management del paziente con FAP non è stato dimostrato. Tuttavia, vi è un certo consenso sull’importanza di alcuni fattori protettivi (o di maggior rischio) nella patogenesi dei tumori intestinali, nonostante la scarsa riproducibilità di molte osservazioni. Inoltre, sebbene questi studi riguardino prevalentemente i tumori colorettali sporadici, intuitivamente le principali implicazioni dovrebbero esser valide anche per i pazienti con Poliposi Familiare e per i gene carrier. Pur con tutte queste necessarie premesse, i principali suggerimenti su dieta e stile di vita possono così riassumersi:
1. Evitare di condurre una vita troppo sedentaria, specie per chi svolge un’attività lavorativa che non implichi una costante attività fisica;
2. Raggiungere e mantenere il peso corporeo ideale, evitando obesità e sovrappeso;
3. Limitare l’ingestione di bevande alcooliche, ed abolire del tutto il fumo di sigaretta;
4. Per quanto riguarda l’alimentazione, la situazione è ancora più complessa.
     I principali suggerimenti rimangono i seguenti:
            - Arricchire la dieta di 20-30 g di crusca (pane e prodotti integrali), suddivisa nei tre pasti principali;
            - Fare largo uso di frutta, verdura e vegetali in generale;
            - Limitare l’ingestione di carne e di grassi animali.
Infine, vi è al momento poca attenzione e considerazione per la diagnosi prenatale di Poliposi Adenomatosa Familiare, cioè per la ricerca di mutazioni di APC o MutYH nell’embrione, al fine di interrompere la gravidanza in caso di alterazioni genetiche. Nella FAP, infatti, siamo di fronte ad una malattia in larga parte curabile, in cui i soggetti a rischio possono essere individuati e sottoposti ad una attenta quanto efficace sorveglianza. Secondo la maggioranza degli esperti, la qualità della vita è tale da giustificare un approccio conservativo.

 
 

© 2017 Unimore - Servizi Web - Privacy --

Registro tumori colorettali - Tel.: 39+059-4224715/4224207; Fax: 39+059-4222958